Системная красная волчанка (СКВ) — диффузное заболевание соединительной ткани аутоиммунной природы с образованием широкого спектра аутоантител и циркулирующих иммунных комплексов, вызывающих повреждение тканей и нарушения функций органов. Типичны поражения кожи, слизистых оболочек, ЦНС, почек и крови. Аутоиммунную природу заболевания подтверждают определением антинуклеарных AT
(АНАТ) в крови и обнаружением фиксированных иммунных комплексов в тканях.
Частота
0,02-0,04% населения. Преобладающий возраст — 20-40 лет. Преобладающий пол — женский (8-10:1).Этиология
• Факторы окружающей среды. Существует мнение, что вирусы, токсические вещества и ЛС могут быть причиной развития СКВ, однако убедительных доказательств не получено. Теоретически вирусы способны вызывать изменения во взаимодействиях лимфоцитов и влиять на проявления заболевания (например, взаимодействие с CD4+- и С08• -клетками влияет на функцию В-лимфоцитов). Ультрафиолетовое облучение способно изменить антигенные свойства ДНК
• Генетические факторы. Исследования семейных случаев заболевания и исследования близнецов позволяют предположить генетическую предрасположенность к СКВ. Болезнь часто появляется в семьях с дефицитом отдельных компонентов комплемента. Аг HLA-DR2 и HLA-DR3 у больных СКВ отмечают намного чаще, чем в общей популяции
• Аутоиммунитет. Утрату толерантности к аутоантигенам считают центральным звеном патогенеза СКВ. У пациентов обнаруживают тенденцию к выработке аутоантител, повышенной активности В-лимфоцитов и дисфункции Т-лимфоцитов. Эта тенденция не связана с Аг главного комплекса гистосовместимости
• Гормональные влияния. СКВ развивается в основном у женщин детородного возраста, но гормональные факторы, возможно, больше влияют на проявления заболевания, чем на его возникновение. Считают, что эстрогены усиливают, а андрогены тормозят выработку AT.
Патогенез
Все клинические проявления СКВ — следствие нарушений гуморального и клеточного иммунитета.• Иммунные комплексы. Циркулирующие комплексы Аг-АТ фиксируются в кровеносных сосудах и почечных клубочках, приводя к повреждению тканей. Эти комплексы считают характерным признаком активности болезни, а их размеры, растворимость, концентрация и способность к фиксации комплемента определяют отложение комплексов в тканях организма.
• Длительная циркуляция иммунных комплексов приводит к потере способности к их удалению. СКВ чаще наблюдают у лиц с дефектным геном С4а компонента комплемента,
• Образуемые аутоантитела вызывают различные патологические нарушения
• Спектр образуемых AT — АНАТ, анти-ДНК, анти-Sm (к полипептидам коротких ядерных РНК), анти-RNP (к полипептидам рибонуклеопротеидов), анти-Ro (к РНК-полимеразе), анти-La (к протеину в составе РНК), антигистоны, антикардиолипин (к фосфоли-пидам), антиэритроцитарные, антитромбоцитарные, антилимфоци-тарные, антинейрональные
• Повреждение тканей. AT к эритроцитам, лейкоцитам и тромбоцитам приводят к иммунным цитопениям
• Клеточная дисфункция. AT к лимфоцитам нарушают функцию и межклеточные взаимодействия; антинейронные AT, проникая через ГЭБ, повреждают нейроны
• Образование иммунных комплексов. Комплексы AT и нативной ДНК способствуют возникновению аутоиммунного поражения почек у больных СКВ.
• Патологические клеточные реакции
• Гиперактивация В-лимфоцитов
• Уменьшение соотношений Т-хелперы/Т-индукторы и Т-супрессоры/цитотоксические клетки
• Замедление элиминации иммунных комплексов вследствие наследственных и приобретённых дефектов рецепторов макрофагов.
Патоморфология
• Характерные микроскопические изменения• Гематоксилиновые тельца. В очагах повреждения соединительной ткани определяют аморфные массы ядерного вещества, окрашиваемые гематоксилином в пурпурно-синий цвет. Нейтрофилы, поглотившие такие тельца и vitro, называют LE-клетки
• Фибриноидный некроз. Иммунные комплексы в соединительной ткани и стенках сосудов, состоящие из ДНК, AT к ДНК и комплемента, окрашиваются (как и фибрин) эозином, образуя картину фибриноидного некроза
• Феномен луковичной
шелухи наблюдают в сосудах селезёнки больных СКВ с характерным периваскулярным концентрическим отложением коллагена.
• Изменения в тканях
• Кожа. При незначительных повреждениях кожи наблюдают лишь неспецифическую лимфоцитарную инфильтрацию. В более тяжёлых случаях происходит отложение иммуноглобули-нов, комплемента и возникает некроз(область дермоэпидермально-го соединения). В области классических дискоидных участков обнаруживают фолликулярные пробки, гиперкератоз и атрофию эпидермиса. Встречают и повреждения стенок мелких сосудов кожи
• Почки. Отложения иммунных комплексов в почках способны вызывать различные воспалительные изменения. Характерный кардинальный признак поражения почек при СКВ — периодическое изменение гистологической картины нефрита в зависимости от активности болезни или проводимой терапии
• Мезангиальный нефрит (возникает вследствие отложения иммуноглобулинов) считают наиболее частым поражением почек при СКВ
• Очаговый пролиферативный нефрит характеризуется вовлечением лишь сегментов клубочков в менее чем 50% клубочков
• Диффузный пролиферативный нефрит протекает с клеточной пролиферацией большинства сегментов клубочков в более чем 50% клубочков
• Мембранозный нефрит -следствие отложения иммуноглобулинов в эпителии и периферических капиллярных петлях без пролиферации клеток клубочков, хотя у части больных встречают комбинации пролиферативных и мембранозных изменений
• Интерстициальное воспаление может возникать при всех описанных выше нарушениях
• ЦНС. Наиболее типичны периваскулярные воспалительные изменения сосудов среднего калибра (хотя возможно поражение сосудов крупного калибра), микроинфаркты и микрокровоизлияния, не всегда коррелирующие с находками при КТ, МРТ и неврологическом обследовании
• Васкулит. Повреждение тканей при СКВ происходит вследствие воспалительных, иммунокомплексных поражений капилляров, ве-нул и артериол
• Часто возникают неспецифический синовит и лим-фоцитарная мышечная инфильтрация. Нередко возникает абактери-альный эндокардит, протекающий в типичных случаях без симптомов.
Клиническая картина
• Поражение кожи• Дискоидное поражение — очаги напоминают по форме монеты с гиперемированными краями, атрофией в центре и депигментацией
• Нодулярное волчаночное поражение кожи
• Эритематозный дерматит носа и скул по типу бабочки (эритема на щеках и в области спинки носа)
• Фотосенсибилизация — кожные высыпания в результате необычной реакции на солнечный свет
• Алопеция (генера-лизованная или очаговая)
• Поражения кожи, обусловленные васкулитом: панникулит, крапивница, микроинфаркты, сетчатое ливедо (древовидный рисунок на коже нижних конечностей вследствие венулита).
• Поражение слизистых оболочек: хейлит, эрозии.
• Поражение суставов
• Артралгии
• Симметричный неэрозивный артрит без деформаций. В синовиальной жидкости лейкоцитов не более 2,0x1О9/л, нейтрофилов менее 50%
• Артропатия (синдром Жакку) со стойкими деформациями возникает за счёт вовлечения связок и сухожилий, а не вследствие эрозивного артрита.
• Поражение мышц
• Миалгии
• Миозит
• Глюкокортикоидная миопатия.
• Поражение лёгких
• Плеврит — шум трения плевры, выпот и значительное ограничение подвижности диафрагмы
• Пнев-монит — инфильтраты при СКВ двусторонние, летучие и нередко сопровождаются кровохарканьем
• Лёгочная гипер-тёнзия при изолированном поражении лёгочных артерий.
• Поражение сердца
• Перикардит
• Эндокардит Либмана- Сакса может сопровождаться эмболиями, нарушениями функции клапанов и присоединением инфекции
• Миокардит с нарушениями проводимости, аритмиями и сердечной недостаточностью
• Вальвулит при антифосфолипидном синдроме
• При остром прогрессирующем течении СКВ возможен васкулит коронарных сосудов, однако основная причина ИМ у больных СКВ — атеросклероз вследствие длительной терапии глюкокортикоидами.
• Поражение почек
• Очаговый нефрит
• Мембранозный, мезангиомембранозный гломерулонефрит
• Мезангиокапилляр-ный, мезангиопролиферативный гломерулонефрит
• Фибро-пластический.
• Поражение ЖКТ
• Ослабление перистальтики пищевода
• Изъязвление слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки
• Увеличение печени без существенного нарушения функций
• Интестинальный васкулит может сопровождаться инфарктами кишечника, перфорациями и кровотечениями.
• Поражение ЦНС — у 50% пациентов возникают очаговые или диффузные нарушения
• Генерализованные проявления — депрессия, психозы, нарушения познавательных способностей и судороги. У некоторых больных возникновение психозов связывают с появлением AT к рибосомальному Р-белку
• Возможны гемипарезы, дисфункции черепных нервов, миелиты и нарушения движений. Даже серьёзные неврологические проявления болезни могут спонтанно исчезнуть
• Краниальная невропатия
• Периферическая невропатия (синдром Гийена-Баррё, множественные мононевриты)
• Хорея.
• Синдром Шёгрена
• Синдром Рейно
• Антифосфолипидный синдром
• Лимфаденопатия, спленомегалия
Методы исследования
• Кровь. Часто выявляют анемию (как при острых, так и при хронических вариантах течения СКВ). Антилейкоцитарные AT вызывают развитие аутоиммунной лимфопении, реже -нейтропении. AT к тромбоцитам способствуют развитию острой или хронической иммунной тромбоцитопении. Увеличение СОЭ считают характерным признаком СКВ, коррелирующим с активностью заболевания• Увеличение СРВ не характерно
• Обнаружение АНАТ, AT к ДНК, AT к РНК-полимеразе, протеину, входящему в состав РНК
• Обнаружение в крови LE-клеток (лейкоциты, фагоцитировавшие ядерный материал)
• Ложноположительная реакция фон Вассермана у пациентов с антифосфолипидным синдромом (см. Синдром антифос-фолипидный)
• Показатели коагуляции. AT к фосфолипидам способны воздействовать на свёртывание крови, вызывая увеличение показателя тромбопластинового времени. Несмотря на это, у пациентов с подобными нарушениями выше риск возникновения тромбозов, чем кровотечений
• Специальные методы исследования — биопсия почек, рентгенологическое исследование органов грудной полости, эхокар-диография.
Клинико-иммунологические формы СКВ
• СКВ у пожилых пациентов: кожный, суставной синдромы и поражение почек возникают реже, часто развиваются синдром Шёгрена, поражение лёгких, периферические невропатии. Часто обнаруживают AT к РНК-полимеразе
• Неонатальная СКВ у детей, родившихся от матерей, больных СКВ: эритематозная сыпь, полная АВ блокада, гемолитическая анемия; серологический маркёр — AT к РНК-полимеразе
• Подострая кожная красная волчанка характеризуется выраженным дерматитом, обусловленным фотосенсибилизацией. Чаще возникает у мужчин. Характерны
полиартрит, серозит; обнаруживают AT к РНК-полимеразе (Ro-Ar) и протеину, входящему в состав РНК (La-Ar)
• Серонегативная СКВ (отсутствуют АНАТ) клинически близка к подострой кожной, редко происходит поражение почек.
Лечение:
Общая тактика• При умеренно выраженной и волнообразно текущей СКВ
• При артралгии, лихорадке — НПВС (см. Артрит ревматоидный)
• При поражении суставов и кожи -противомалярийные препараты (производные аминохинолина) t При тяжёлой форме СКВ (поражение почек, ЦНС, гематологические нарушения) — активная иммуносупрессивная терапия (глюкокортикоиды, цитостатики)
• При СКВ любой тяжести после подавления воспалительного процесса назначают минимальные поддерживающие дозы глюкокортикоидов или других препаратов (дозу подбирают, постепенно снижая её на 10% каждые 1-4 нед)
• Симптоматическая терапия: препараты, улучшающие мозговое кровообращение и метаболизм клеток головного мозга (кавинтон, ноотропил, церебролизин), противосудорожные препараты, транквилизаторы t Больным противопоказана инсоляция.
Лекарственная терапия
• Аминохинолиновые производные• Плаквенил (гидроксихло-рохин) от 200-400 мг/сут до 200 мг 2 р/нед, или
• Хлоро-хин от 250 мг/сут до 250 мг 2 р/нед.
• Глюкокортикоиды
• Преднизолон 1 мг/кг/сут внутрь в течение 4-6 нед с постепенным снижением дозы до поддерживающей (5-7,5 мг/сут). При гломерулонефрите, острых церебральных нарушениях, гемолитическом кризе дозу повышают до 80-100 мг/сут. Улучшение обычно наступает через 4-12 нед.
• При активном люпус-нефрите, гематологическом кризе, острых нейропсихических расстройствах как дополнение к систематическому приёму преднизолона — пульс-терапия; метилпреднизолон 1 г в/в капельно в течение 30 мин три дня подряд; возможно повторение инъекций ежемесячно в течение 3-6 мес. После проведения пульс-терапии дозу преднизолона следует снижать медленно во избежание уменьшения клубочковой фильтрации.
• Иммунодепрессивные препараты (всегда в сочетании с глю-кокортикоидами) — при активном люпус-нефрите, генера-лизованном васкулите (поражениях лёгких, ЦНС, язвенных поражениях кожи), резистентности к глюкокортикоидам.
• Азатиоприн 2,5 мг/кг/сут внутрь.
• Циклофосфамид (циклофосфан) 1,0-4,0 мг/кг/сут внутрь.
• При активном люпус-нефрите, генерализованном васкулите высокоэффективна сочетанная пульс-терапия: 1 000 мг циклофосфана и 1 000 мг метилпреднизолона с последующим введением последнего в течение ещё 2 дней. После окончания сочетанной пульстерапии циклофосфан применяют по 200 мг/нед в течение 3-6 мес в сочетании с преднизолоном по 20-25 мг/сут.
• Хлорбутин 0,1-0,2 мг/кг/сут.
• Сочетание азатиоприна 100мг внутрь ежедневно и циклофосфана 1 000 мг в/в 1 раз в 3 мес (при люпус-нефрите).
• При рефрактерной тромбоцитопении — даназол 10-15 мг/кг/сут.
• При резистентной к лечению СКВ, выраженной тромбоцитопении — иммуноглобулин 0,4 г/кг/сут в/в в течение 5 дней.
• При интеркуррентных вирусных или бактериальных инфекциях — рекомбинантные интерфероны в течение 3-6 мес.
• При синдроме Рейно — см. Синдром Рейно.
• При антифосфолипидном синдроме — см. Синдром анти-фосфолипидный.
• При нарушении функций почек — гемодиализ.
• При резистентном к лечению гломерулонефрите или генерализованном васкулите — плазмаферез и гемосорбция курсами по 6-8 процедур дополнительно к иммуносупрессивной терапии.
Особенности течения при беременности
• Частые спонтанные выкидыши свидетельствуют о наличии антифосфолипидного синдрома
• Обострения СКВ чаще возникают в 1 триместре и в первые 6 нед после родов. Если отсутствуют тяжёлые поражения сердца и почек, а течение СКВ контролируемо, беременность заканчивается благополучно
• Не противопоказано назначение глюкокортикоидов. Неона-тальная СКВ развивается редко.
См. также Артрит ревматоидный, Волчанка, Волчанка дискоидная красная. Синдром антифосфолипидный, Синдром Рейно
Сокращения
• АНАТ — антинуклеарные антитела• СКВ — системная красная волчанка.
МКБ
М32 Системная красная волчанкаЛитература
34: 653-661Справочник по болезням. 2012.