Действующее вещество
›› Иматиниб* (Imatinib*)
Латинское название
Glivec
АТХ:
›› L01XX28 ИманитибФармакологическая группа: Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинтирозинкиназы
Нозологическая классификация (МКБ-10)
›› C26 Злокачественное новообразование других и неточно обозначенных органов пищеварения›› C44.9 Злокачественные новообразования кожи неуточненной области
›› C78.8 Вторичное злокачественное новообразование других и неуточненных органов пищеварения
›› C79.2 Вторичное злокачественное новообразование кожи
›› C91 Лимфоидный лейкоз [лимфолейкоз]
›› C91.0 Острый лимфобластный лейкоз
›› C92.1 Хронический миелоидный лейкоз
›› C96.2 Злокачественная тучноклеточная опухоль
›› D46 Миелодиспластические синдромы
›› D47.1 Хроническая миелопролиферативная болезнь
›› D72.1 Эозинофилия
Состав и форма выпуска
| Капсулы 50 мг | 1 капс. |
| иматиниба мезилат | 59,75 мг |
| (соответствует 50 мг иматиниба) | |
| вспомогательные вещества: МКЦ, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, титана диоксид, желатин, железа оксид желтый |
| Капсулы 100 мг | 1 капс. |
| иматиниба мезилат | 119,5 мг |
| (соответствует 100 мг иматиниба) | |
| вспомогательные вещества: МКЦ, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, титана диоксид, желатин, железа оксид желтый, железа оксид красный |
| Таблетки, покрытые оболочкой, 100 мг | 1 табл. |
| иматиниба мезилат | 119,5 мг |
| (соответствует 100 мг иматиниба) | |
| вспомогательные вещества: МКЦ, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, железа оксид желтый, полиэтиленгликоль 400 (макрогол), тальк, железа оксид красный |
| Таблетки, покрытые оболочкой, 400 мг | 1 табл. |
| иматиниба мезилат | 478 мг |
| соответствует 400 мг иматиниба | |
| вспомогательные вещества: МКЦ, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, железа оксид желтый, полиэтиленгликоль 400 (макрогол), тальк, железа оксид красный |
Описание лекарственной формы
Капсулы (50 мг): непрозрачные, размер №3, светло-желтого или оранжево-желтого цвета, с маркировкой «NVR SH» красными чернилами.
Капсулы (100 мг): непрозрачные, размер №1, оранжевого или оранжевого с сероватым оттенком цвета, с маркировкой «NVR SI» красными чернилами.
Содержимое капсул — порошок бело-желтого цвета.
Таблетки (100 мг): покрытые оболочкой от темно-желтого до коричневато-оранжевого цвета, круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями, с маркировкой «NVR» на одной стороне и маркировкой «SA» и риской — на другой стороне.
Таблетки (400 мг): покрытые оболочкой от темно-желтого до коричневато-оранжевого цвета, овальные, двояковыпуклые, со скошенными краями, с маркировкой «NVR» на одной стороне и маркировкой «SL» — на другой.
Капсулы (100 мг): непрозрачные, размер №1, оранжевого или оранжевого с сероватым оттенком цвета, с маркировкой «NVR SI» красными чернилами.
Содержимое капсул — порошок бело-желтого цвета.
Таблетки (100 мг): покрытые оболочкой от темно-желтого до коричневато-оранжевого цвета, круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями, с маркировкой «NVR» на одной стороне и маркировкой «SA» и риской — на другой стороне.
Таблетки (400 мг): покрытые оболочкой от темно-желтого до коричневато-оранжевого цвета, овальные, двояковыпуклые, со скошенными краями, с маркировкой «NVR» на одной стороне и маркировкой «SL» — на другой.
Характеристика
Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинтирозинкиназы.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие - противоопухолевое.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры Гливека оценивались в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в 1-й день применения, а также при достижении равновесных концентраций иматиниба в плазме на 7-й или 28-й день.
Всасывание. После приема внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для AUC составляет 40–60%. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.
При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Cmax на 11%, AUC — на 7,4%) и замедление скорости всасывания (удлинение Tmax на 1,5 ч).
Распределение. Около 95% иматиниба связывается с белками плазмы (главным образом с альбумином и кислыми α-гликопротеинами, в незначительной степени — с липопротеинами).
Метаболизм. Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в системном кровотоке. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16% от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.
Выведение. После приема одной дозы препарат выводится из организма в течении 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68% — с калом и 13% — с мочой). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% — с калом и 5% — с мочой). T1/2 иматиниба составляет около 18 ч.
При повторных приемах препарата 1 раз/сут фармакокинетические параметры не изменяются, а CSS иматиниба превышает исходную в 1,5–2,5 раза.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов старше 65 лет кажущийся объем распределения (Vd) увеличивается незначительно (на 12%).
Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг — 11,8 л/ч. Однако эти различия не представляются настолько существенными, чтобы требовалось изменение дозы препарата в зависимости от массы тела пациента.
Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.
У детей и подростков в возрасте до 18 лет, как и у взрослых, иматиниб быстро всасывается после приема внутрь. AUC в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 и 600 мг соответственно. При сравнении значений AUC(0–24) на 1-й и 8-й дни после повторного приема препарата в дозе 340 мг/м2 1 раз/сут отмечается 1,7-кратная кумуляция иматиниба.
У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.
При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (Cl креатинина >20 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме в 1,5–2 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых α-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку препарат незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.
Всасывание. После приема внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для AUC составляет 40–60%. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.
При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Cmax на 11%, AUC — на 7,4%) и замедление скорости всасывания (удлинение Tmax на 1,5 ч).
Распределение. Около 95% иматиниба связывается с белками плазмы (главным образом с альбумином и кислыми α-гликопротеинами, в незначительной степени — с липопротеинами).
Метаболизм. Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в системном кровотоке. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16% от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.
Выведение. После приема одной дозы препарат выводится из организма в течении 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68% — с калом и 13% — с мочой). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% — с калом и 5% — с мочой). T1/2 иматиниба составляет около 18 ч.
При повторных приемах препарата 1 раз/сут фармакокинетические параметры не изменяются, а CSS иматиниба превышает исходную в 1,5–2,5 раза.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов старше 65 лет кажущийся объем распределения (Vd) увеличивается незначительно (на 12%).
Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг — 11,8 л/ч. Однако эти различия не представляются настолько существенными, чтобы требовалось изменение дозы препарата в зависимости от массы тела пациента.
Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.
У детей и подростков в возрасте до 18 лет, как и у взрослых, иматиниб быстро всасывается после приема внутрь. AUC в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 и 600 мг соответственно. При сравнении значений AUC(0–24) на 1-й и 8-й дни после повторного приема препарата в дозе 340 мг/м2 1 раз/сут отмечается 1,7-кратная кумуляция иматиниба.
У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.
При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (Cl креатинина >20 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме в 1,5–2 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых α-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку препарат незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.
Фармакодинамика
Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson), на клеточном уровне, селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Abl тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся при хроническом миелолейкозе у пациентов с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе.
Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом.
Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией с-Kit рецептора.
Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронической эозинофильной лейкемии и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы.
Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом.
Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией с-Kit рецептора.
Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронической эозинофильной лейкемии и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы.
Показания
впервые выявленный хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) у детей и взрослых;
ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза, а также в хронической фазе; терапия первой линии или при неудаче предшествующей терапии интерфероном у детей и взрослых;
впервые диагностированный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у взрослых пациентов, положительных по филадельфийской хромосоме (Ph+), в комбинации с химиотерапией;
рецидивирующий или рефрактерный ОЛЛ у взрослых Ph+ пациентов, в качестве монотерапии;
миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;
системный мастоцитоз у взрослых пациентов с неизвестным c-Kit мутационным статусом или при отсутствии D816V c-Kit мутации;
гиперэозинофильный синдром и/или хроническая эозинофильная лейкемия у взрослых пациентов;
неоперабельные и/или метастатические злокачественные стромальные опухоли ЖКТ у взрослых пациентов;
неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.
ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза, а также в хронической фазе; терапия первой линии или при неудаче предшествующей терапии интерфероном у детей и взрослых;
впервые диагностированный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у взрослых пациентов, положительных по филадельфийской хромосоме (Ph+), в комбинации с химиотерапией;
рецидивирующий или рефрактерный ОЛЛ у взрослых Ph+ пациентов, в качестве монотерапии;
миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;
системный мастоцитоз у взрослых пациентов с неизвестным c-Kit мутационным статусом или при отсутствии D816V c-Kit мутации;
гиперэозинофильный синдром и/или хроническая эозинофильная лейкемия у взрослых пациентов;
неоперабельные и/или метастатические злокачественные стромальные опухоли ЖКТ у взрослых пациентов;
неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.
Противопоказания
повышенная чувствительность к иматинибу и другим компонентам препарата;
беременность;
период лактации (грудного вскармливания);
детский возраст до 2 лет (эффективность и безопасность до настоящего времени не установлены).
Применение при нарушениях функции печени.Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени Гливек следует назначать в минимальной суточной дозе — 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Применение при нарушениях функции почек.Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек лечение Гливеком следует начинать с минимальной эффективной дозы — 400 мг 1 раз/сут. Хотя опыт применения Гливека у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или при проведении регулярной процедуры гемодиализа ограничен, у данной категории больных терапию препаратом также можно начинать с 400 мг 1 раз/сут. С осторожностью следует назначать Гливек пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек.
беременность;
период лактации (грудного вскармливания);
детский возраст до 2 лет (эффективность и безопасность до настоящего времени не установлены).
Применение при нарушениях функции печени.Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени Гливек следует назначать в минимальной суточной дозе — 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Применение при нарушениях функции почек.Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек лечение Гливеком следует начинать с минимальной эффективной дозы — 400 мг 1 раз/сут. Хотя опыт применения Гливека у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или при проведении регулярной процедуры гемодиализа ограничен, у данной категории больных терапию препаратом также можно начинать с 400 мг 1 раз/сут. С осторожностью следует назначать Гливек пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано назначение препарата при беременности и в период лактации.
Женщинам детородного возраста во время терапии Гливеком и как минимум в течение 3 мес после следует применять эффективные методы контрацепции.
Женщинам детородного возраста во время терапии Гливеком и как минимум в течение 3 мес после следует применять эффективные методы контрацепции.
Побочные действия
На развернутой стадии злокачественных заболеваний оценка нежелательных явлений препарата затруднена из-за целого ряда симптомов, связанных с множественными сопутствующими нарушениями, их прогрессированием и приемом различных ЛС.
У взрослых и детей с хроническим миелолейкозом при длительном ежедневном приеме внутрь Гливек в целом переносился хорошо. Большинство нежелательных явлений были легкими или умеренно выраженными.
Побочные эффекты были сходными почти у всех больных, получавших Гливек по различным показаниям. Однако у пациентов со злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями реже отмечалась миелосупрессия; внутриопухолевые кровотечения наблюдались только у данной группы пациентов. Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с приемом препарата, были преходящие легкая тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь. Все эти явления легко купировались.
В ходе клинических исследований у пациентов с ХМЛ и неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, но <1/10; иногда — ≥1/1000, но <1/100; редко — ≥1/10000, но <1/1000; очень редко — <1/10000, в т.ч. отдельные сообщения.
Инфекционные заболевания: иногда — сепсис, пневмония1, герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних отделов дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко — микозы.
Со стороны системы кроветворения: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — панцитопения, фебрильная нейтропения; иногда — тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костно-мозгового кроветворения, эозинофилия, лимфоаденопатия; редко — гемолитическая анемия.
Со стороны обмена веществ: часто — анорексия; редко — дегидратация, гипокалиемия, повышение аппетита, понижение аппетита, повышение концентрации мочевой кислоты в крови (подагра), гипофосфатемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; редко — гиперкалиемия, гипомагниемия.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто — головная боль2; часто — головокружение, нарушение вкуса, парестезии, гипестезия, бессонница; иногда — геморрагический инсульт, обморок, периферическая невропатия, сонливость, мигрень, нарушение памяти, ишиас, синдром «усталых» ног, тремор, депрессия, тревога, снижение либидо; редко — повышенное внутричерепное давление, судороги, неврит зрительного нерва.
Со стороны органов чувств: часто — отечность век, кровоизлияние в конъюнктиву, синдром сухого глаза, повышение слезоотделения, конъюнктивит, затуманивание зрения; иногда — раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру глаза, ретинальные геморрагии, блефарит, макулярный отек, вертиго, шум в ушах, снижение слуха; редко — катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — ощущение сердцебиения, застойная сердечная недостаточность3, отек легких, тахикардия, приливы, кровоизлияния4; редко — аритмии, фибрилляции предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, артериальная гипертензия, гематомы, похолодание конечностей, артериальная гипотензия, синдром Рейно.
Со стороны дыхательной системы: часто — носовое кровотечение, диспноэ, кашель; иногда — плевральный выпот5, боли в глотке или гортани, фарингит; редко — плевральная боль, легочный фиброз легочная гипертензия, легочные кровоизлияния.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе6, повышение активности печеночных ферментов; часто — вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит; иногда — стоматит, изъязвление полости рта, желудочно-кишечные кровотечения7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит, гипербилирубинемия, желтуха, гепатит; редко — колит, илеус, воспаление кишечника, печеночная недостаточность, некроз печени8.
Дерматологические реакции: редко — лихеноидный кератоз, красный плоский лишай, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли (в т.ч. миалгии, артралгии, боли в костях9); часто — припухание суставов; иногда — скованность мышц и суставов; редко — мышечная слабость, артриты.
Со стороны мочевыделительной системы: иногда — острая почечная недостаточность, боли в почках, частое мочеиспускание.
Со стороны репродуктивной системы: иногда — гинекомастия, эректильная дисфункция, нарушение менструального цикла, увеличение молочных желез, отек мошонки, меноррагия, боль в сосках, сексуальная дисфункция.
Дерматологические реакции: очень часто — периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто — отечность лица, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость; иногда — пустулезная сыпь, петехии, кровоподтеки, повышенное потоотделение, повреждение ногтей, пурпура, гипотрихоз, гиперпигментация кожи, гипопигментация кожи, фолликулит, псориаз; редко — изменение цвета ногтей, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита).
Аллергические реакции: очень часто — фотосенсибилизация; иногда — крапивница, эксфолиативный дерматит, буллезная сыпь; редко — ангионевротический отек, многоформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона; очень редко — анафилактический шок.
Прочие: очень часто — задержка жидкости, отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела; часто — слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела; иногда — боль в груди, общее недомогание, повышение концентраций в крови ЩФ, креатинина, КФК, ЛДГ; очень редко — повышение уровня амилазы в плазме крови.
При примененнии Гливека у пациентов с ХМЛ и неоперабельным и/или метастатическим злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями в клинической практике, и в ходе клинических исследований у пациентов с другими заболеваниями отмечались нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, но <1/10; иногда — ≥1/1000, но <1/100; редко — ≥1/1000, но <1/1000; очень редко — <1/10000, в т.ч. связь между применением препарата и данными нежелательными явлениями не установлена (размер популяции пациентов неизвестен).
Со стороны ЦНС: иногда — отек мозга.
Со стороны органов чувств: редко — кровоизлияния в стекловидное тело.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — тромбозы/эмболии; редко — перикардит, тампонада сердца; очень редко — анафилактический шок.
Со стороны дыхательной системы: иногда — острая дыхательная недостаточность10, интерстициальная пневмония.
Со стороны пищеварительной системы: иногда — илеус/кишечная непроходимость, кровотечения из гастроинтестинальной опухоли/некроз, гастроинтестинальная перфорация11; редко — дивертикулит.
Со стороны костно-мышечной системы: редко — аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости.
1 пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями.
2 головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями.
3 нежелательные явления со стороны сердца, включая застойную сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (продолжительность наблюдения — 1 год).
4 приливы наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельным и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями; кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями.
5 плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с ХМЛ в хронической фазе (продолжительность наблюдения — 1 год).
6,7 боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями.
8 сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени.
9 мышечно-скелетные боли (в т.ч. миалгии, артралгии, боли в костях) чаще отмечались у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями.
10 имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.
11 сообщалось об отдельных случаях развития гастроинтестинальных перфораций с летальным исходом.
У взрослых и детей с хроническим миелолейкозом при длительном ежедневном приеме внутрь Гливек в целом переносился хорошо. Большинство нежелательных явлений были легкими или умеренно выраженными.
Побочные эффекты были сходными почти у всех больных, получавших Гливек по различным показаниям. Однако у пациентов со злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями реже отмечалась миелосупрессия; внутриопухолевые кровотечения наблюдались только у данной группы пациентов. Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с приемом препарата, были преходящие легкая тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь. Все эти явления легко купировались.
В ходе клинических исследований у пациентов с ХМЛ и неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, но <1/10; иногда — ≥1/1000, но <1/100; редко — ≥1/10000, но <1/1000; очень редко — <1/10000, в т.ч. отдельные сообщения.
Инфекционные заболевания: иногда — сепсис, пневмония1, герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних отделов дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко — микозы.
Со стороны системы кроветворения: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — панцитопения, фебрильная нейтропения; иногда — тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костно-мозгового кроветворения, эозинофилия, лимфоаденопатия; редко — гемолитическая анемия.
Со стороны обмена веществ: часто — анорексия; редко — дегидратация, гипокалиемия, повышение аппетита, понижение аппетита, повышение концентрации мочевой кислоты в крови (подагра), гипофосфатемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; редко — гиперкалиемия, гипомагниемия.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто — головная боль2; часто — головокружение, нарушение вкуса, парестезии, гипестезия, бессонница; иногда — геморрагический инсульт, обморок, периферическая невропатия, сонливость, мигрень, нарушение памяти, ишиас, синдром «усталых» ног, тремор, депрессия, тревога, снижение либидо; редко — повышенное внутричерепное давление, судороги, неврит зрительного нерва.
Со стороны органов чувств: часто — отечность век, кровоизлияние в конъюнктиву, синдром сухого глаза, повышение слезоотделения, конъюнктивит, затуманивание зрения; иногда — раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру глаза, ретинальные геморрагии, блефарит, макулярный отек, вертиго, шум в ушах, снижение слуха; редко — катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — ощущение сердцебиения, застойная сердечная недостаточность3, отек легких, тахикардия, приливы, кровоизлияния4; редко — аритмии, фибрилляции предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, артериальная гипертензия, гематомы, похолодание конечностей, артериальная гипотензия, синдром Рейно.
Со стороны дыхательной системы: часто — носовое кровотечение, диспноэ, кашель; иногда — плевральный выпот5, боли в глотке или гортани, фарингит; редко — плевральная боль, легочный фиброз легочная гипертензия, легочные кровоизлияния.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе6, повышение активности печеночных ферментов; часто — вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит; иногда — стоматит, изъязвление полости рта, желудочно-кишечные кровотечения7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит, гипербилирубинемия, желтуха, гепатит; редко — колит, илеус, воспаление кишечника, печеночная недостаточность, некроз печени8.
Дерматологические реакции: редко — лихеноидный кератоз, красный плоский лишай, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли (в т.ч. миалгии, артралгии, боли в костях9); часто — припухание суставов; иногда — скованность мышц и суставов; редко — мышечная слабость, артриты.
Со стороны мочевыделительной системы: иногда — острая почечная недостаточность, боли в почках, частое мочеиспускание.
Со стороны репродуктивной системы: иногда — гинекомастия, эректильная дисфункция, нарушение менструального цикла, увеличение молочных желез, отек мошонки, меноррагия, боль в сосках, сексуальная дисфункция.
Дерматологические реакции: очень часто — периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто — отечность лица, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость; иногда — пустулезная сыпь, петехии, кровоподтеки, повышенное потоотделение, повреждение ногтей, пурпура, гипотрихоз, гиперпигментация кожи, гипопигментация кожи, фолликулит, псориаз; редко — изменение цвета ногтей, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита).
Аллергические реакции: очень часто — фотосенсибилизация; иногда — крапивница, эксфолиативный дерматит, буллезная сыпь; редко — ангионевротический отек, многоформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона; очень редко — анафилактический шок.
Прочие: очень часто — задержка жидкости, отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела; часто — слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела; иногда — боль в груди, общее недомогание, повышение концентраций в крови ЩФ, креатинина, КФК, ЛДГ; очень редко — повышение уровня амилазы в плазме крови.
При примененнии Гливека у пациентов с ХМЛ и неоперабельным и/или метастатическим злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями в клинической практике, и в ходе клинических исследований у пациентов с другими заболеваниями отмечались нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, но <1/10; иногда — ≥1/1000, но <1/100; редко — ≥1/1000, но <1/1000; очень редко — <1/10000, в т.ч. связь между применением препарата и данными нежелательными явлениями не установлена (размер популяции пациентов неизвестен).
Со стороны ЦНС: иногда — отек мозга.
Со стороны органов чувств: редко — кровоизлияния в стекловидное тело.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — тромбозы/эмболии; редко — перикардит, тампонада сердца; очень редко — анафилактический шок.
Со стороны дыхательной системы: иногда — острая дыхательная недостаточность10, интерстициальная пневмония.
Со стороны пищеварительной системы: иногда — илеус/кишечная непроходимость, кровотечения из гастроинтестинальной опухоли/некроз, гастроинтестинальная перфорация11; редко — дивертикулит.
Со стороны костно-мышечной системы: редко — аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости.
1 пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями.
2 головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями.
3 нежелательные явления со стороны сердца, включая застойную сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (продолжительность наблюдения — 1 год).
4 приливы наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельным и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями; кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями.
5 плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с ХМЛ в хронической фазе (продолжительность наблюдения — 1 год).
6,7 боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями.
8 сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени.
9 мышечно-скелетные боли (в т.ч. миалгии, артралгии, боли в костях) чаще отмечались у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями.
10 имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.
11 сообщалось об отдельных случаях развития гастроинтестинальных перфораций с летальным исходом.
Взаимодействие
При одновременном применении Гливека с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при сочетанном применении Гливека с препаратами-ингибиторами изоферментов CYP3A4.
Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами CYP3A4 (например дексаметазона, фенитоина, фосфенитоина, рифампицина, фенобарбитала или препаратов зверобоя продырявленного, карбамазепина, окскарбазепина, примидона), может привести к усилению метаболизма иматиниба и снижению его концентрации в плазме.
При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Cmax и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении Гливека и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид).
Гливек может увеличивать сывороточные концентрации других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы).
Иматиниб также ингибирует CYP2C9 и CYP2С19 in vitro.
Удлинение ПВ наблюдалось при сочетанном применении с варфарином. При одновременном назначении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии Гливеком, а также при изменении режима дозирования Гливека. Альтернативно следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных производных гепарина.
При комбинации Гливека с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии.
При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.
In vitro Гливек ингибирует изофермент CYP2D6 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP3A4.
При применении Гливека в дозе 400 мг 2 раза/сут вместе с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное снижение метаболизма метопролола, сопровождающееся повышением Cmax и AUC приблизительно на 21%. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например метопролола), при их совместном применении с Гливеком, не требуется изменения режима дозирования.
In vitro Гливек ингибирует О-глюкоронидацию парацетамола/ацетаминофена. Описан случай развития у пациента острой печеночной недостаточности с летальным исходом при одновременном применении Гливека и парацетамола. Следует соблюдать осторожность при назначении Гливека вместе с парацетамолом/ацетаминофеном.
Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами CYP3A4 (например дексаметазона, фенитоина, фосфенитоина, рифампицина, фенобарбитала или препаратов зверобоя продырявленного, карбамазепина, окскарбазепина, примидона), может привести к усилению метаболизма иматиниба и снижению его концентрации в плазме.
При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Cmax и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении Гливека и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид).
Гливек может увеличивать сывороточные концентрации других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы).
Иматиниб также ингибирует CYP2C9 и CYP2С19 in vitro.
Удлинение ПВ наблюдалось при сочетанном применении с варфарином. При одновременном назначении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии Гливеком, а также при изменении режима дозирования Гливека. Альтернативно следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных производных гепарина.
При комбинации Гливека с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии.
При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.
In vitro Гливек ингибирует изофермент CYP2D6 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP3A4.
При применении Гливека в дозе 400 мг 2 раза/сут вместе с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное снижение метаболизма метопролола, сопровождающееся повышением Cmax и AUC приблизительно на 21%. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например метопролола), при их совместном применении с Гливеком, не требуется изменения режима дозирования.
In vitro Гливек ингибирует О-глюкоронидацию парацетамола/ацетаминофена. Описан случай развития у пациента острой печеночной недостаточности с летальным исходом при одновременном применении Гливека и парацетамола. Следует соблюдать осторожность при назначении Гливека вместе с парацетамолом/ацетаминофеном.
Передозировка
Имеются сообщения об отдельных случаях передозировки препарата.
Симптомы: в одном случае при приеме Гливека в дозе 1200 мг в течение 6 дней у пациента с ХМЛ в фазе бластного криза отмечены: повышение уровня креатинина в сыворотке 1-й степени, асцит 2-й степени, повышение активности печеночных трансаминаз, увеличение уровня билирубина 3-й степени. Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема Гливека в дозе 1600 мг /сут в течение 6 дней. После временного прекращения терапии препаратом данные явления исчезали.
Лечение: рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия. Антидот к Гливеку неизвестен.
Симптомы: в одном случае при приеме Гливека в дозе 1200 мг в течение 6 дней у пациента с ХМЛ в фазе бластного криза отмечены: повышение уровня креатинина в сыворотке 1-й степени, асцит 2-й степени, повышение активности печеночных трансаминаз, увеличение уровня билирубина 3-й степени. Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема Гливека в дозе 1600 мг /сут в течение 6 дней. После временного прекращения терапии препаратом данные явления исчезали.
Лечение: рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия. Антидот к Гливеку неизвестен.
Способ применения и дозы
Внутрь, во время еды, запивая полным стаканом воды. Дозы 400 и 600 мг/сут следует принимать в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема — по 400 мг утром и вечером.
Пациентам, не имеющим возможности проглотить таблетку или капсулу целиком, (например детям) препарат можно принимать в разведенном виде; таблетки или содержимое капсул разводят водой или яблочным соком. Необходимое количество таблеток или содержимого капсул помещают в стакан, заливают жидкостью (приблизительно 50 мл жидкости для таблеток 100 мг и 100 мл — для таблеток 400 мг) и размешивают ложкой; в результате образуется суспензия. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.
При хроническом миелолейкозе (ХМЛ) рекомендуемая доза Гливека зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз/сут.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
При отсутствии выраженных побочных эффектов, нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 до 600 или 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 до 800 мг/сут у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 мес лечения, цитогенетического ответа через 12 мес терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.
Расчет режима дозирования у детей старше 2 лет основывается на площади поверхности тела. Дозы 340 мг/м2/сут рекомендуются у детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема — утром и вечером.
При Ph+ остром лимфобластном лейкозе рекомендуемая доза Гливека составляет 600 мг/сут.
При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут.
При неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы Гливека с 400 до 600 или до 800 мг.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Гливеком следует прекратить.
При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза Гливека составляет 800 мг/сут.
При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут.
При системном мастоцитозе, обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip like1 и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.
При гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У больных с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.
Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени Гливек следует назначать в минимальной суточной дозе — 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек лечение Гливеком следует начинать с минимальной эффективной дозы — 400 мг 1 раз/сут. Хотя опыт применения Гливека у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или при проведении регулярной процедуры гемодиализа ограничен, у данной категории больных терапию препаратом также можно начинать с 400 мг 1 раз/сут.
При непереносимости Гливека начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности — увеличена.
У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.
Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата
При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.
При увеличении концентрации билирубина и повышении активности трансаминаз печени в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше ВГН соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5 × ВГН и активности печеночных трансаминаз до значения менее 2,5 × ВГН.
Терапию Гливеком возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 до 300 мг/сут или с 600 до 400 мг/сут, или с 800 до 600 мг/сут; у детей — с 340 до 260 мг/м2/сут.
Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения)
При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений. При системном мастоцитозе (СМ) и гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ), обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой (начальная доза Гливека — 100 мг), в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл рекомендуется:
- отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥75000/мкл;
- возобновить лечение Гливеком в дозе, применяемой до прерывания терапии.
При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых, злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых — 400 мг, для детей — 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл рекомендуется:
- отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет >1500/мкл и тромбоцитов >75000/мкл;
- возобновить лечение Гливеком в дозе, применяемой до прерывания терапии.
В случае повторного снижения числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл следует снова отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥75000/мкл, а затем возобновить лечение Гливеком в уменьшенной дозе — 300 мг (у детей — 260 мг/м2).
В фазу акселерации и бластного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Рh+ остром лимфобластном лейкозе у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых — 400 мг, для детей — 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <500/мкл и/или числа тромбоцитов <10000/мкл после одного и более месяцев лечения рекомендуется:
- проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);
- если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу Гливека до 400 мг (у детей — 260 мг/м2);
- если цитопения сохраняется в течение 2 нед, уменьшить дозу до 300 мг (у детей — 200 мг/м2);
- если цитопения сохраняется в течение 4 нед и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1000/мкл и тромбоцитов ≥20000/мкл; затем возобновить лечение Гливеком в дозе 300 мг (у детей — 260 мг/м2).
При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза Гливека — 800 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл рекомендуется:
- отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥75000/мкл;
- возобновить лечение Гливеком в дозе 600 мг.
В случае повторного снижения числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл следует снова отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥75000/мкл, а затем возобновить лечение Гливеком в уменьшенной дозе 400 мг.
Пациентам, не имеющим возможности проглотить таблетку или капсулу целиком, (например детям) препарат можно принимать в разведенном виде; таблетки или содержимое капсул разводят водой или яблочным соком. Необходимое количество таблеток или содержимого капсул помещают в стакан, заливают жидкостью (приблизительно 50 мл жидкости для таблеток 100 мг и 100 мл — для таблеток 400 мг) и размешивают ложкой; в результате образуется суспензия. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.
При хроническом миелолейкозе (ХМЛ) рекомендуемая доза Гливека зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз/сут.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
При отсутствии выраженных побочных эффектов, нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 до 600 или 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 до 800 мг/сут у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 мес лечения, цитогенетического ответа через 12 мес терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.
Расчет режима дозирования у детей старше 2 лет основывается на площади поверхности тела. Дозы 340 мг/м2/сут рекомендуются у детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема — утром и вечером.
При Ph+ остром лимфобластном лейкозе рекомендуемая доза Гливека составляет 600 мг/сут.
При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут.
При неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы Гливека с 400 до 600 или до 800 мг.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Гливеком следует прекратить.
При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза Гливека составляет 800 мг/сут.
При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут.
При системном мастоцитозе, обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip like1 и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.
При гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У больных с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.
Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени Гливек следует назначать в минимальной суточной дозе — 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек лечение Гливеком следует начинать с минимальной эффективной дозы — 400 мг 1 раз/сут. Хотя опыт применения Гливека у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или при проведении регулярной процедуры гемодиализа ограничен, у данной категории больных терапию препаратом также можно начинать с 400 мг 1 раз/сут.
При непереносимости Гливека начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности — увеличена.
У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.
Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата
При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.
При увеличении концентрации билирубина и повышении активности трансаминаз печени в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше ВГН соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5 × ВГН и активности печеночных трансаминаз до значения менее 2,5 × ВГН.
Терапию Гливеком возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 до 300 мг/сут или с 600 до 400 мг/сут, или с 800 до 600 мг/сут; у детей — с 340 до 260 мг/м2/сут.
Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения)
При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений. При системном мастоцитозе (СМ) и гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ), обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой (начальная доза Гливека — 100 мг), в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл рекомендуется:
- отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥75000/мкл;
- возобновить лечение Гливеком в дозе, применяемой до прерывания терапии.
При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых, злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых — 400 мг, для детей — 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл рекомендуется:
- отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет >1500/мкл и тромбоцитов >75000/мкл;
- возобновить лечение Гливеком в дозе, применяемой до прерывания терапии.
В случае повторного снижения числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл следует снова отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥75000/мкл, а затем возобновить лечение Гливеком в уменьшенной дозе — 300 мг (у детей — 260 мг/м2).
В фазу акселерации и бластного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Рh+ остром лимфобластном лейкозе у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых — 400 мг, для детей — 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <500/мкл и/или числа тромбоцитов <10000/мкл после одного и более месяцев лечения рекомендуется:
- проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);
- если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу Гливека до 400 мг (у детей — 260 мг/м2);
- если цитопения сохраняется в течение 2 нед, уменьшить дозу до 300 мг (у детей — 200 мг/м2);
- если цитопения сохраняется в течение 4 нед и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1000/мкл и тромбоцитов ≥20000/мкл; затем возобновить лечение Гливеком в дозе 300 мг (у детей — 260 мг/м2).
При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза Гливека — 800 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл рекомендуется:
- отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥75000/мкл;
- возобновить лечение Гливеком в дозе 600 мг.
В случае повторного снижения числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл следует снова отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥75000/мкл, а затем возобновить лечение Гливеком в уменьшенной дозе 400 мг.
Особые указания
Лечение Гливеком следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
При обращении с препаратом следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата.
При применении Гливека рекомендуется проводить регулярные клинические исследования периферической крови и контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ).
Следует с осторожностью применять Гливек у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, тяжелыми нарушениями функции почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности, а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.
В связи с тем, что при применении Гливека в 1–2% случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела, следует провести обследование больного и при необходимости временно прекратить терапию Гливеком и/или назначить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца.
В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом. При применении препарата отмечалась смерть пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом, хронической сердечной и почечной недостаточностью.
Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина отмечалось у менее чем 3% пациентов с ХМЛ и обычно контролировалось снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 нед). При назначении препарата пациентам с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинические исследования периферической крови и печеночных ферментов.
Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения Гливека у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином, необходимо регулярно проводить определение уровня тиреотропного гормона у данной категории пациентов.
У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и заболеваниями сердца в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности. Эти нежелательные явления купируются после введения системных ГКС, принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены Гливека.
У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ-исследование и определять сывороточный уровень тропонина. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных ГКС (1–2 мг/кг) в течение 1–2 нед одновременно с иматинибом.
У пациентов со злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечались желудочно-кишечные кровотечения и кровоточивость метастатических очагов. Кровотечения наблюдались как в органах брюшной полости, так и в печени, в зависимости от локализации опухолевых очагов.
Во время терапии Гливеком и как минимум в течение 3 мес после следует использовать надежные способы контрацепции.
Использование в педиатрии.Опыт лечения Гливеком детей с ХМЛ в возрасте младше 3 лет ограничен.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Некоторые побочные действия препарата, такие как головокружение и затуманивание зрения, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
При обращении с препаратом следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата.
При применении Гливека рекомендуется проводить регулярные клинические исследования периферической крови и контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ).
Следует с осторожностью применять Гливек у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, тяжелыми нарушениями функции почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности, а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.
В связи с тем, что при применении Гливека в 1–2% случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела, следует провести обследование больного и при необходимости временно прекратить терапию Гливеком и/или назначить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца.
В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом. При применении препарата отмечалась смерть пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом, хронической сердечной и почечной недостаточностью.
Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина отмечалось у менее чем 3% пациентов с ХМЛ и обычно контролировалось снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 нед). При назначении препарата пациентам с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинические исследования периферической крови и печеночных ферментов.
Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения Гливека у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином, необходимо регулярно проводить определение уровня тиреотропного гормона у данной категории пациентов.
У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и заболеваниями сердца в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности. Эти нежелательные явления купируются после введения системных ГКС, принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены Гливека.
У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ-исследование и определять сывороточный уровень тропонина. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных ГКС (1–2 мг/кг) в течение 1–2 нед одновременно с иматинибом.
У пациентов со злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечались желудочно-кишечные кровотечения и кровоточивость метастатических очагов. Кровотечения наблюдались как в органах брюшной полости, так и в печени, в зависимости от локализации опухолевых очагов.
Во время терапии Гливеком и как минимум в течение 3 мес после следует использовать надежные способы контрацепции.
Использование в педиатрии.Опыт лечения Гливеком детей с ХМЛ в возрасте младше 3 лет ограничен.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Некоторые побочные действия препарата, такие как головокружение и затуманивание зрения, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Срок годности
3 года
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C.
Словарь медицинских препаратов. 2005.